ニトロソアミン自主点検通知について

シオノギファーマではニトロソアミン類の低濃度域での高感度分析技術を磨くとともに、国際的なレギュレーション（ICH）に準拠した不純物の管理戦略の策定、ならびに微量不純物の構造決定等の事業をおこなっております。
既にシオノギファーマ News Letterでも案内させていただきましたように、8種類のニトロソアミン類についてFDAのガイドラインで要求される0.025ng/mLの定量限界を達成しており、実試料に対しても高感度の分析方法が設定可能です。また、データインテグリティの観点においてもGMPの要求事項を満たすデータ取得が可能となり、本手法を活用することで、厳格化の流れにあるニトロソアミンの評価を適切に行い、お客様の品質を支える重要なエビデンスを提供させていただくことも可能です。

• ニトロソアミンなどの有害物質の管理
• ニトロソアミンなどの有害物質の高感度分析および管理戦略のご提案
• 不純物の構造決定、高感度分析および管理戦略のご提案
• 残留溶媒の高感度分析（ICH-Q3C）
• 元素不純物の高感度分析（ICH-Q3D）
• 変異原性不純物の高感度分析（ICH-M7）

この度、通知に至った背景として、近年、国内外において、サルタン系医薬品、ラニチジン、ニザチジン及びメトホルミン等から、発がん性物質であるニトロソアミン類が検出され、一部の製品が自主回収されています。
医薬品のニトロソアミン類混入の原因としては、合成過程における生成、共用設備からの交叉汚染、回収溶媒や試薬中への混入、一部の包装資材の使用、保存時の生成等が考えられます。したがって、これまでニトロソアミン類が検出された医薬品以外の医薬品でもニトロソアミン類が混入している可能性は否定できず、また、その混入リスクを可能な限り低減することは重要*1です。欧米ではニトロソアミン類の混入リスクに関するアセスメントとリスク低減の措置を求めるガイドラインがすでに発出されていましたが、今般、日本で発出された通知も同様の対応を求めており、日本においても厳格な管理が本格的に施行されることとなります。

シオノギファーマからのご提案

医薬品の製造販売業の皆様、添加剤等の製造業の皆様、ほとんど全ての医薬品に対し、ニトロソアミン類の混入リスクの評価が求められ、更に限度値を超える混入が確認された品目については、規格値の設定や、ニトロソアミン類の量を低減するためのリスク低減措置が求められています。シオノギファーマの提供するソリューション・サービスが、お役に立てれば幸いです。

提供するソリューション

• ニトロソアミン類の混入リスク評価
  ①リスクアセスメント　　②検証試験　　③製法や原料リソースの変更管理
• 混入量の測定（LC/MS/MSによる分析法設定と実測値の測定）
• 当局に提示できるアセスメントレポートの作成

シオノギファーマのケイパビリティ

• 添加剤、原薬、製剤をはじめ包装資材など、医薬品製造で扱う全ての対象の測定が可能です。
• 欧州や米国のニトロソアミンに係るガイドライン対応として、今まで数多くの受託実績があります。これらのノウハウを活用し、分析法設定、分析法バリデーションを行い、堅牢な試験法を持って品質評価が可能です。
  →より高感度に精度良く分析・評価するための“高感度分析法の開発”、“ニトロソアミン類の分離条件の設定”にも力を入れており、厳格化が求められるニトロソアミンの規制に対応可能です。
• 当局対応をはじめとする承認申請の経験を活かし、レギュレーションに添ったドキュメント作成等、薬事的なサポートが可能です。
• リスク評価、分析法設定から混入量の測定、経時におけるニトロソアミンの生成有無の確認まで、一連のデータ取得をワンストップ対応いたします。さらに、プロセスケミストによるリスク低減措置のアドバイスも可能です。

これまでのお問い合わせ状況

2021年度に入ってから、月6件以上のお問い合わせを頂戴しており、その範囲も医薬品企業（先発、後発、OTC）に留まらず、原料・添加剤製造企業、包装・資材製造企業等に及んでいます。

日本国内における通知の要約

2021(令和3)年10月8日付で発出された通知では、化学合成された医療用医薬品、要指導医薬品、一般用医薬品に加え、ニトロソアミン類混入リスクの高い生物製剤等も対象とされ、ほとんど全ての医薬品においての対応が求められています。
実施期限としては、ニトロソアミン類の既知の混入原因を参考にニトロソアミン類の混入リスクを2023(令和5)年4月30日までに評価し、限度値を超える混入が確認された品目については、速やかに監視指導・麻薬対策課に報告すること、2024(令和6)年10月31日までに製造方法変更などのリスク低減の対応と、それに伴う一部変更承認申請等が必要な場合には届出を行うことが、製造販売業者に対して求められています。
また、原薬や製剤、包装の製造業者、添加剤等の供給業者に対しては、ニトロソアミン類の混入リスクを評価し、可能な限り情報提供を行う等、自主点検に協力することが求められています。

医薬品へのニトロソアミン類混入の原因としては、合成過程における生成、共用設備からの交叉汚染、回収溶媒や試薬からの混入、一部の包装資材の使用、保存時の生成等が考えられます。これまでニトロソアミン類が検出された医薬品以外でも、ニトロソアミン類の混入の可能性は否定できず、また、その混入リスクを可能な限り低減することは重要であることから、医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検の取扱いが定められました。

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構(PMDA)

日本製薬企業団体連合会

ニトロソアミン関連ガイドライン及び日本語訳

【お役立ち情報】ニトロソアミン類の評価